Khoảng điều trị là gì ? dùng thuốc phải đúng liều

Jennifer Le

, Pharm
D, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCCP, FCSHP, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego


Sinh khả dụng của thuốc đề cập đến mức độ và tốc độ mà ở đó các phân tử có hoạt tính (thuốc hoặc chất chuyển hóa của thuốc) đi vào hệ thống tuần hoàn, từ đó đến vị trí tác dụng.

Bạn đang xem: Khoảng điều trị là gì


Sinh khả dụng của một thuốc chủ yếu được xác định bởi tính chất của dạng liều dùng, phụ thuộc một phần vào dạng bào chế và công thức của nó. Sự khác biệt về sinh khả dụng giữa các công thức của một thuốc nhất định có thể có ý nghĩa lâm sàng; do đó, cần biết các công thức của một thuốc có tương đương.


Tương đương hóa học chỉ ra rằng các sản phẩm thuốc có chứa cùng một hỗn hợp có hoạt tính ở cùng một lượng và đáp ứng các tiêu chuẩn quy định hiện nay; tuy nhiên, các thành phần không có hoạt tính trong các sản phẩm thuốc có thể khác nhau. Tương đương sinh học chỉ ra rằng các sản phẩm thuốc, khi sử dụng một chế độ liều như nhau trên cùng một bệnh nhân sẽ đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương và mô như nhau. Tương đương điều trị chỉ ra rằng các sản phẩm thuốc, khi sử dụng một chế độ liều như nhau trên cùng một bệnh nhân sẽ cho tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn như nhau.


Các sản phẩm tương đương sinh học dự kiến sẽ tương đương về mặt điều trị. Không tương đương điều trị (ví dụ, nhiều tác dụng không mong muốn hơn, hiệu quả thấp hơn) thường được phát hiện trong quá trình điều trị dài hạn khi bệnh nhân được điều trị ổn định ở một dạng thuốc và được thay thế bằng dạng khác không tương đương.


Đôi khi vẫn có tương đương điều trị mặc dù có sự khác biệt về sinh khả dụng. Ví dụ, phạm vi điều trị (tỷ lệ nồng độ tối thiểu gây độc/nồng độ có hiệu quả trung bình) của penicillin rất rộng, hiệu quả và độ an toàn thường không bị ảnh hưởng do sự khác biệt không lớn về nồng độ trong huyết tương do sự khác biệt về sinh khả dụng giữa các sản phẩm penicillin. Ngược lại, đối với thuốc có phạm vi điều trị tương đối hẹp, sự khác biệt về sinh khả dụng có thể gây ra không tương đương điều trị đáng kể.



Các thuốc uống phải đi qua thành ruột và sau đó qua tuần hoàn cửa gan; cả hai đều là những vị trí thường xảy ra chuyển hóa pha đầu (sự chuyển hóa diễn ra trước khi thuốc vào hệ thống tuần hoàn). Do đó, nhiều loại thuốc có thể được chuyển hóa trước khi đạt nồng độ đầy đủ trong huyết tương. Dạng uống của các thuốc ít hòa tan trong nước, hấp thu chậm thường có sinh khả dụng thấp.


Không đủ thời gian để xảy ra hấp thu qua đường tiêu hóa (GI) là một nguyên nhân phổ biến gây sinh khả dụng thấp. Nếu thuốc chưa hòa tan hoặc không thấm qua màng biểu mô (ví dụ, thuốc bị ion hóa cao và phân cực), thời gian tại vị trí hấp thu có thể không đủ. Trong những trường hợp như vậy, sinh khả dụng thấp và khác nhau nhiều.


Tuổi, giới tính, hoạt động thể chất, kiểu gen di truyền, căng thẳng, các rối loạn (ví dụ như giảm axit dịch vị, hội chứng hấp thu kém), hoặc phẫu thuật tiêu hoá trước đó (ví dụ như phẫu thuật điều trị béo phì) cũng có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc.


Các phản ứng hóa học làm giảm sự hấp thu có thể làm giảm sinh khả dụng. Bao gồm sự hình thành phức hợp (ví dụ như giữa tetracyclin và các ion kim loại đa hóa trị), thủy phân bởi axit dạ dày hoặc các enzym tiêu hóa (ví dụ như thủy phân penicillin và cloramphenicol palmitat), liên hợp trong thành ruột (ví dụ như isoproterenol liên hợp với sulfo), hấp phụ thuốc (ví dụ như digoxin bị hấp phụ bởi cholestyramin), và sự trao đổi chất của hệ vi khuẩn trong lòng ruột.


Sinh khả dụng sinh thường được đánh giá bằng cách xác định diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian trong huyết tương (AUC – xem hình Đại diện cho mối quan hệ giữa nồng độ trong huyết tương và thời gian sau một... Tương quan thời gian - nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi dùng liều uống giả định duy nhất.

*
). Biết được AUC, có thể tính được giá trị sinh khả dụng. AUC tỷ lệ thuận với tổng lượng thuốc ở dạng không đổi vào hệ thống tuần hoàn. Các thuốc có thể được coi là tương đương sinh học về mức độ tốc độ hấp thu nếu đường cong nồng độ thuốc trong huyết tương của các thuốc chồng khít lên nhau.


*

Nồng độ thuốc trong huyết tương tăng theo mức độ hấp thu; nồng độ tối đa (đỉnh) trong huyết tương đạt được khi tốc độ thải thuốc bằng tốc độ hấp thu. Xác định sinh khả dụng dựa trên nồng độ đỉnh trong huyết thanh có thể gây nhầm lẫn vì việc thải trừ thuốc bắt đầu ngay khi thuốc vào hệ tuần hoàn. Thời gian đạt nồng độ đỉnh (khi nồng độ thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương) là chỉ số chung được sử dụng rộng rãi về tốc độ hấp thu, sự hấp thu càng chậm, thời gian đạt nồng độ đỉnh càng dài.


Đối với các thuốc được bài tiết chủ yếu ở dạng không đổi qua nước tiểu, có thể ước tính sinh khả dụng bằng cách đo tổng lượng thuốc được bài tiết sau một liều đơn. Lý tưởng nhất, nước tiểu được giữ lại trong khoảng 7 đến 10 lần thời gian bán thải của thuốc để thuốc thải hoàn toàn qua nước tiểu. Sau khi dùng nhiều liều, có thể ước tính sinh khả dụng bằng cách đo lượng thuốc không đổi trong nước tiểu 24 giờ ở điều kiện ổn định.



Bản quyền © 2024 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA và các chi nhánh của công ty. Bảo lưu mọi quyền.

Mang đến cho quý vị Merck & Co, Inc., Rahway, NJ, USA (được gọi là MSD bên ngoài Hoa Kỳ và Canada) —chuyên sử dụng khoa học tiên tiến hàng đầu để chăm sóc và cải thiện cuộc sống trên toàn thế giới. Tìm hiểu thêm về Cẩm nang MSD Manuals và cam kết của chúng tôi về Kiến thức Y khoa Toàn cầu.




Bản quyền © 2024 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA và các chi nhánh của công ty. Bảo lưu mọi quyền.

Khoảng QT kéo dài (QT prolongation) là một rối loạn tái cực cơ tim đặc trưng bởi sự kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ <1>. Khoảng QT sẽ thay đổi theo độ tuổi. Trước tuổi dậy thì, khoảng QT được coi kéo dài khi > 460 ms<1>. Đối với người lớn, khoảng QT > 450 ms đối với nam và > 460 ms đối với nữ được xem là kéo dài<15>. Khoảng QT kéo dài có rất nhiều nguyên nhân khác nhau, có thể do bẩm sinh – kéo dài QT bẩm sinh hoặc do hậu quả của việc dùng thuốc, rối loạn điện giải, rối loạn ăn uống, bệnh động mạch vành và nhịp tim chậm – kéo dài QT mắc phải. Khoảng QT > 500 ms liên quan đến nguy cơ xoắn đỉnh tăng từ 2 – 3 lần <2>.

Xoắn đỉnh

Xoắn đỉnh (Torsades de Pointes – Td
P) là một loại nhịp nhanh thất đa hình đặc trưng bởi sự thay đổi dần dần về biên độ và xoắn của phức hợp QRS xung quanh đường đẳng điện trên điện tâm đồ <3>. Năm 1966, bác sĩ Francois Dessertenne lần đầu mô tả xoắn đỉnh là những nhịp thất dao động như sợi tóc xoắn trên điện tâm đồ <4>. Hiện tượng này được cho có liên quan đến sự kéo dài QT. Nhịp rối loạn có thể tự giới hạn hoặc tiến triển thành rung thất. Nếu xoắn đỉnh nhanh hoặc kéo dài có thể dẫn đến rung thất và đột tử do tim. Khoảng 50% người bệnh xoắn đỉnh không có triệu chứng, 10% người bệnh tử vong do tim.

Biểu hiện xoắn đỉnh có thể bao gồm:

Ngất, đánh trống ngực và chóng mặt.Hạ huyết áp, mạch nhanh và mất ý thức.Điện tâm đồ là tối quan trọng trong chẩn đoán. Phát hiện đặc trưng là sự xoắn các phức hợp QRS xung quanh đường đẳng điện.

*

Hình 1. Xoắn đỉnh trên điện tâm đồ

Yếu tố nguy cơ xoắn đỉnh/kéo dài khoảng QT được liệt kê trong bảng 1 <2>

*

2. Một số nhóm thuốc có nguy cơ xoắn đỉnh

Bảng 2. Một số nhóm thuốc có khả năng gây xoắn đỉnh/kéo dài khoảng QT <2>, <5>, <6>

*

Mặc dù các thuốc gây kéo dài khoảng QT hoặc xoắn đỉnh rất đa dạng, trong phạm vi bài viết này, chúng tôi chỉ phân tích chi tiết đối với các thuốc được sử dụng phổ biến tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch – Bệnh viện Chuyên khoa Lao và Bệnh phổi.

Trong các fluoroquinolon, moxifloxacin được cho có khả năng cao nhất gây ra kéo dài khoảng QT, rối loạn nhịp tim và tử vong do tim mạch theo sau đó là levofloxacin và ciprofloxacin <7>. Sparfloxacin, grepafloxacin, gatifloxacin đều liên quan chặt chẽ với sự kéo dài QT, tuy nhiên các thuốc này đã được rút hoặc xuất hiện hạn chế trên thị trường. Kháng sinh nhóm macrolid, cũng được cho là có liên quan tới kéo dài khoảng QT <8>. Phân tích dữ liệu Hệ thống báo cáo sự kiện bất lợi của FDA (FAERS) về các trường hợp xoắn đỉnh/kéo dài khoảng QT, macrolid có tỉ lệ odd báo cáo sau hiệu chỉnh (adjusted ROR) cao nhất – 13.02, trong đó cao nhất là azithromycin 19.78 và thấp nhất ở clarithormycin 9.03 <9>. Một phân tích gộp về mối liên hệ giữa macrolid và nguy cơ tim mạch cho thấy nhóm macrolid có liên quan đến việc tăng đáng kể nguy cơ rối loạn nhịp thất hoặc đột tử do tim <10>. Các phân tích dưới nhóm còn chỉ ra azithromycin làm tăng đáng kể nguy cơ loạn nhịp thất hoặc đột tử do tim (RR 1.53; CI 95% 1.19 – 1.97), tương tự với clarithromycin (RR 1.52; CI 95% 1.07 – 2.16), không tìm thấy mối liên hệ này ở roxithromycin và erythromycin. Ngoài ra, phân tích về thời gian dùng macrolid, nguy cơ rối loạn nhịp và đột tử do tim cao nhất khi người bệnh đang sử dụng thuốc (RR 1.71; CI 95% 1.48 – 1.99; P

*

Biểu đồ 1. Tỉ lệ báo cáo các trường hợp kéo dài QT/xoắn đỉnh theo FAERS

Bedaquilin, thuốc kháng lao hàng 2, có khả năng kéo dài khoảng QT. Một nghiên cứu trên 105 người bệnh sử dụng bedaquilin, khoảng QT kéo dài có ý nghĩa lâm sàng được quan sát thấy ở 37.1% người bệnh, 15.2% người tham gia phải dừng bedaquilin tạm thời và dừng vĩnh viễn ở 6.7% đối tượng. Có 7 trường hợp tử vong (6.7%) trong quá trình điều trị <11>. Một nghiên cứu hồi cứu năm 2023 về kéo dài khoảng QT do bedaquilin phối hợp với fluoroquinolon, clofazimin cho thấy bedaquilin có khả năng làm tăng nguy cơ gây kéo dài khoảng QT, đặc biệt khi dùng phối hợp với fluoroquinolon hoặc clofazimin <12>. 9.1% người sử dụng bedaquilin có khoảng QT kéo dài trên 60 ms so với trước khi dùng thuốc; con số này là 34.6% ở nhóm sử dụng phối hợp bedaquilin với fluoroquinolon hoặc clofazimin hoặc cả ba thuốc. Các phân tích dưới nhóm còn chỉ ra bedaquilin phối hợp fluoroquinolon ít gây kéo dài QT hơn so với clofazimin và khi phối hợp với moxifloxacin gây kéo dài khoảng QT nhiều hơn so với levofloxacin.

Xem thêm: Kinh nghiệm, chi phí khám gan ở bệnh viện nhiệt đới tp, attention required!

Đối với nhóm kháng histamin H1, tác động tim mạch được chú ý tới bởi hai thuốc đầu tiên thế hệ 2 – terfenadin và astermizol, cả hai thuốc đều bị rút khỏi thị trường sau khoảng thời gian phát hành <14>. Từ khi được phát hiện, nhiều nỗ lực xác định độc tính trên tim mạch của các thuốc kháng histamin H1 được tiến hành. Theo đó, diphenhydramine có tác dụng làm loạn nhịp tim do ảnh hưởng đến các kênh kali đã được báo cáo khi sử dụng quá liều. Ebastin và rupatadin chưa có bằng chứng gây kéo dài khoảng QT với liều điều trị trên lâm sàng (10 – 20 mg/ngày với ebastin, 10 mg/ngày với rupatadin), sử dụng chung với các thuốc ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ thuốc trong huyết thanh và làm kéo dài QT nhẹ không có ý nghĩa về mặt lâm sàng, tuy nhiên cần chú ý đối với bệnh tim mạch sẵn có. Cetirizin và loratadin hiện chưa có bằng chứng gây kéo dài khoảng QT hay xoắn đỉnh cho người bệnh.

3. Quản lý nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh do thuốc ở người bệnh

Phát hiện và đánh giá yếu tố nguy cơ kéo dài khoảng QT có vai trò quan trọng, giúp phòng tránh xoắn đỉnh xảy ra với người bệnh. Nhìn chung, các yếu tố nguy cơ gây kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh do thuốc có thể được phát hiện thông qua khai thác bệnh sử, đo điện tâm đồ trước khi điều trị và định kỳ sau khoảng thời gian dùng thuốc. Hướng dẫn phân tầng nguy cơ và những lưu ý khi kê đơn các thuốc có khả năng gây kéo dài khoảng QT/xoắn đỉnh được thể hiện trong bảng 3.

Bảng 3. Phần tầng nguy cơ kéo dài khoảng QT và các lưu ý khi kê đơn <6>

*

Các yếu tố nguy cơ trong bảng 3 chưa xét tới các tương tác dược động học của các thuốc làm tăng nồng độ thuốc gây kéo dài khoảng QT và khả năng tăng nồng độ thuốc đối với người bệnh có chức năng thận suy giảm. Đối với các trường hợp này, việc trao đổi giữa các nhân viên y tế, cụ thể là giữa bác sĩ và dược sĩ, đặc biệt quan trọng để tối ưu liều lượng của thuốc, giảm thiểu nguy cơ các biến cố tim mạch do thuốc gây ra.

4. Lời kết

Kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh là hai hiện tượng tim mạch nguy hiểm có thể gặp phải khi dùng thuốc cho nhóm người bệnh nguy cơ cao hoặc khi có tương tác giữa các loại thuốc được kê. Trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn, các loại kháng sinh như macrolid, fluoroquinolon được sử dụng với tần suất cao. Do đó, khai thác tiền sử bệnh và thực hiện phân tầng nguy cơ cho người bệnh để sử dụng thuốc phù hợp sẽ góp phần giảm thiểu các biến cố có hại trên tim mạch và đảm bảo an toàn cho người bệnh. Đối với nhóm nguy cơ trung bình, khi sử dụng thuốc có nguy cơ kéo dài khoảng QT cần giám sát chặt chẽ, định kỳ điện giải đồ và ECG nhằm phòng tránh biến cố có thể xảy ra. Đối với nhóm nguy cơ cao, cần thay thế các thuốc nguy cơ bằng thuốc không gây kéo dài khoảng QT. Trường hợp không có lựa chọn khác, việc kê đơn cần cân nhắc giữa nguy cơ tim mạch và lợi ích mang lại cho người bệnh khi kê đơn thuốc.

Tài liệu tham khảo<1> Charles I Berul, “Acquired long QT syndrome: Definitions, pathophysiology, and causes”, Uptodate 20 06 2023. .

<2> M. Li and L. G. Ramos, “Drug-Induced QT Prolongation And Torsades de Pointes,” P & T : a peer-reviewed journal for formulary management, vol. 42, no. 7, p. 473–477, 2017.

<3> B. Cohagan and D. Brandis, Torsade de Pointes, Stat
Pearls: Stat
Pearls Publishing, 2022.

<4> Y. G. Yap and A. J. Camm, “Drug induced QT prolongation and torsades de pointes,” Heart (British Cardiac Society), vol. 89, no. 11, p. 1363–1372, 2003.

<5> K. Farzam and V. S. Tivakaran, QT Prolonging Drugs, Stat
Pearls: Stat
Pearls Publishing, 2023.

<6> J. E. Tisdale, “Drug-induced QT interval prolongation and torsades de pointes: Role of the pharmacist in risk assessment, prevention and management,” Canadian pharmacists journal : CPJ = Revue des pharmaciens du Canada : RPC, vol. 149, no. 3, p. 139–152, 2016.

<7> D. C. Hooper, “Fluoroquinolones,” 15 05 2023. . Available: https://www.uptodate.com/contents/fluoroquinolones?search=David%20C%20Hooper,%20Fluoroquinolones.&source=search_result&selected
Title=1~150&usage_type=default&display_rank=1. .

<8> A. L. Grazianinm, “Azithromycin and clarithromycin,” 12 07 2022. . Available: https://www.uptodate.com/contents/azithromycin-and-clarithromycin?search=Amy%20L%20Grazianinm,%20Azithromycin%20and%20clarithromycin.%20Uptodate,%20ng%C3%A0y%20truy%20c%E1%BA%ADp:%2017%2F06%2F2023%5C%C6%B0&source=search_result&selected
Title=1~150&usage_ty. .

<9> C. Teng, E. A. Walter, D. K. S. Gaspar, O. O. Obodozie-Ofoegbu and C. R. Frei, “Torsades de pointes and QT prolongation Associations with Antibiotics: A Pharmacovigilance Study of the FDA Adverse Event Reporting System,” International journal of medical sciences, vol. 16, no. 7, p. 1018–1022, 2019.

<10> W. Y., B. WT and Q. LP, “Administration of macrolide antibiotics increases cardiovascular risk,” Frontiers in cardiovascular medicine, pp. 10, 1117254, 2023.

<11> I. G. A. A. P. S. Darmayani, P. Ascobat, I. Instiaty, Y. J. R. Sugiri and N. Sawitri, “Bedaquiline Effect on QT Interval of Drugs-Resistant Tuberculosis Patients: Real World Data,” Acta medica Indonesiana, vol. 54, no. 3, pp. 389-396, 2022.

<12> R. Li, J. B. Ma, H. Yang, H. Yang, X. J. Yang, Y. Q. Wu and F. Ren, “Effects of Bedaquiline Combined with Fluoroquinolone and/or Clofazimine on QT Interval in Patients with Multidrug-Resistant Tuberculosis: a Retrospective Study,” Microbiology spectrum, p. e0104823, 2023.

<13> Cục Quản lý Dược, “Công văn số 9234/QLD-Đk, “Cập nhật thông tin dược lý đối với thuốc chứa domperidon”,” 25 05 2015.

<14> A. Olasińska-Wiśniewska, J. Olasiński and S. Grajek, “Cardiovascular safety of antihistamines,” Postepy Dermatol Alergol, vol. 31, no. 3, 182-6, 6 2014.

<15> Giudicessi, J. R., Noseworthy, P. A., & Ackerman, M. J. (2019) “The QT Interval”, Circulation, 139(24), 2711–2713. doi:10.1161 /circulationaha.119.039598.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

x

Welcome Back!

Login to your account below

Retrieve your password

Please enter your username or email address to reset your password.